CANNABINOIDES Y QUIMIOTERAPIA: NÁUSEAS Y VÓMITOS
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El cannabis y los cannabinoides ejercen distintos efectos en nuestro cuerpo, tanto a nivel del sistema nervioso central como en los órganos periféricos. Esto es así porque nuestro organismo tiene su propio sistema endocannabinoide, constituido por los receptores cannabinoides (CB1 y CB2, ambos pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteínas G) sus ligandos endógenos (los endocannabinoides, siendo los más importantes la Anandamida y el 2-AG) y las enzimas encargadas de la síntesis y degradación de estos ligandos. El sistema endocannabinoide ejerce su efecto a distintos niveles para mantener la homeostasis del cuerpo humano y está implicado en una amplia variedad de procesos fisiológicos (por ejemplo, la modulación de la liberación de neurotransmisores, la regulación de la percepción del dolor y las funciones cardiovasculares, gastrointestinales y hepáticas, y está implicado también en el control del aprendizaje y la memoria). Para entender bien lo que es y cómo funciona, es especialmente interesante el video de Fundación Canna llamado El Cannabis y el sistema endocannabinoide o la siguiente charla de Manuel Guzmán (catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid) en la asociación Dosemociones “¿Cómo actúa el cannabis en nuestro organismo?”
El receptor CB1 está localizado principalmente en las neuronas y en el sistema nervioso central, mientras que el CB2 está expresado, sobre todo, en las células del sistema inmune, aunque también en algunas células del sistema nervioso central [1, 2, 3]. El sistema endocannabinoide participa en la regulación de la neurotransmisión a distintos niveles incluyendo la modulación en vías donde participan la serotonina, la dopamina, el GABA, la acetilcolina, la histamina, así como las prostaglandinas, los péptidos opioides o la serotonina.
Náuseas y vómitos
Las náuseas y vómitos son unos de los síntomas más desagradables y estresantes que sufren los pacientes de cáncer que se someten a tratamientos de quimioterapia, por lo que la investigación en esta área y el desarrollo de nuevos fármacos que puedan disminuirlos o evitarlos sigue siendo muy importante. Las náuseas y vómitos constituyen un mecanismo de defensa frente a la ingesta de sustancias que podrían hacernos daño o de alimentos contaminados, sobre todo en un entorno natural. De hecho, las náuseas asociadas al vómito sirven como estímulo incondicional para el aprendizaje y la memoria. Por ejemplo, la comida que se asocia con náuseas y vómitos será evitada en el futuro. Las náuseas también se producen en respuesta a determinadas situaciones que pueden afectar al sistema nervioso central (como una elevada presión intracraneal, migrañas o a una conmoción cerebral). Igualmente, las náuseas se asocian frecuentemente al embarazo o al mareo. Además, las náuseas y vómitos, también se presentan como síntomas de algunas enfermedades o bien como efectos secundarios no deseados de algunos tratamientos o medicamentos, sobre todo en aquellos utilizados en la quimioterapia de cáncer [4]. El vómito, fisiológicamente, puede ser iniciado periférica o centralmente, aunque es más común que se inicie en el tracto gastrointestinal por cualquiera de las causas indicadas anteriormente. En la mayoría de estos casos, el estímulo inicial del vómito se dispara con una liberación de serotonina por las células enterocromafines localizadas a lo largo del epitelio del tracto gastrointestinal. Dicha serotonina activará los receptores 5-HT3 y/o 5-HT4 para dicho neurotransmisor presentes en los nervios vagales aferentes primarios (estos nervios también pueden ser activados por la distensión o la liberación de neurotransmisores entéricos) que activan circuitos en el complejo vagal dorsal del tronco encefálico que envían el estímulo al cerebro. Diversos emetógenos circulantes (estímulos químicos, neurotransmisores endógenos, agentes quimioterápicos o determinadas drogas) también pueden activar directamente neuronas del área postrema (órgano circumventricular) [5]. Posteriormente, el circuito integrador del núcleo del tracto solitario iniciará las respuestas motoras necesarias para activar los centros neurales respiratorios, gástricos, salivatorios, esofageal, laringeal e hipoglosal en el tronco encefálico y en la médula espinal, responsables del característico comportamiento emético [4].
Las regiones del cerebro implicadas en el control de las náuseas no están tan claramente establecidas como las que controlan el vómito, aunque diversos estudios indican que se localizan en el cortex insular en el cerebro anterior [4].
Hay bastantes investigaciones que vinculan el sistema endocannabinoide con el control de las náuseas y vómitos. Los efectos anti-nausea de los agonistas de los receptores cannabinoides CB1 parecen estar mediados por su acción en el cortex insular, lo que sugiere que el sistema endocannabinoide puede ser importante en su regulación [4]. Los receptores de cannabinoides también están presentes en las neuronas vagales aferentes y en los ganglios nudosos. En modelos animales se ha demostrado que al suministrar agonistas del receptor CB1 (como la Nabilona o el WIN55,212-2) se reduce la liberación de serotonina inducida por un estímulo periférico (como el tratamiento con agentes quimioterápicos o radiación), lo que sugiere que las células enterocromafines podrían expresar este receptor. Además, es muy probable que la activación de otros receptores [como de serotonina (5-HT3) y vanilloides (TRPV1)] determinen el efecto de los cannabinoides. Así, se ha visto en ensayos preclínicos que la combinación de dosis bajas de Δ9-THC y de un antagonista del receptor 5-HT3 es mucho más eficaz para evitar las náuseas que la administración de este cannabinoide de forma individual. También se ha encontrado que la Anandamida puede producir efectos antieméticos por su capacidad de actuar como agonista de TRPV1 [4]. En cualquier caso, es necesario desarrollar investigaciones adicionales con el fin de conocer de manera más precisa el papel del sistema endocannabinoide en las zonas del cerebro implicadas en la regulación del control de náuseas y vómitos.
Por otra parte, también se ha comprobado que en determinadas circunstancias el uso de cannabinoides puede inducir una sensación acusada de nauseas y vómitos, conocida como síndrome de hiperémesis del cannabis. Aunque sus causas no se conocen, se especula que puede ser debido a cambios en la expresión del receptor CB1 a altas concentraciones de THC (y otros cannabinoides) o por el consumo crónico de cannabis. Este síndrome pone de manifiesto la naturaleza dinámica del sistema endocannabinoide en la regulación de las náuseas y vómitos y las posibles consecuencias de una desregulación del mismo [5].
El dronabinol (Marinol), un Δ9-THC sintético en aceite de sésamo, fue el primer medicamento que contiene cannabinoides como principal principio activo cuya utilización fue aprobada, en 1986, para el tratamiento de las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia [6]. Posteriormente se aprobó la utilización de Nabilona (un derivado sintético del Δ9-THC cuyo nombre comercial es Cesamet), así como de nabiximols (Sativex, un medicamento que contiene THC y CBD en una proporción 1:1) [6].
En esta entrevista para la Fundación Canna Linda A. Parker (catedrática de Neurociencia del comportamiento en la Universidad de Guelph, Guelph, Ontario en Canadá y especialista en el papel del sistema endocannabinoide en la regulación de las náuseas y vómitos) nos habla de las investigaciones que lleva a cabo, así de cómo llegó a interesarse en los cannabinoides y su efecto regulador.
La principal pregunta que los pacientes con cáncer formulan al aproximarse al mundo de los cannabinoides, es si su administración podría interferir de forma negativa con la quimioterapia/radioterapia o el tratamiento que estén recibiendo. Hasta la fecha se han realizado algunos estudios con Sativex para comprobar el efecto antitumoral de los cannabinoides o su efecto en la paliación del dolor oncológico o el neuropático producido como consecuencia de la quimioterapia, y en ninguno de ellos se han observado interacciones negativas con los medicamentos que ya usaban los pacientes. Se sabe que el CBD puede interactuar con el sistema de detoxificación citocromo p450 (CYP), el encargado de metabolizar la mayor parte de los compuestos que entran en nuestro organismo incluyendo los que usamos como medicinas de forma habitual. En todo caso, se considera que dicha interacción, que también tiene lugar con otros medicamentos que utilizan los pacientes oncológicos, como antidepresivos, protectores gástricos, analgésicos, no afectaría negativamente a los pacientes a las dosis que se utilizan habitualmente en los tratamientos con cannabinodes. Así, se ha visto in vitro que las dosis de THC y CBD capaces de inhibir este sistema de detoxificación son muy altas, y están muy por encima de las dosis de estos compuestos utilizadas en ensayos preclínicos y clínicos. La doctora Cristina Sánchez (profesora titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I de la Universidad Complutense de Madrid y miembro del OECM) aborda estas y otras posibles preocupaciones relacionadas con el uso de cannabinoides en combinación con otras terapias en pacientes con cáncer en el texto “Cannabis y quimioterapia” para Fundación Canna.
En cualquier caso, el tratamiento con cannabinoides (igual que ocurre con otros medicamentos) no va a tener la misma eficacia en todas las personas que lo utilicen. Sin embargo, en las personas en las que funciona ayuda de manera importante a la mejora de su calidad de vida, tal y como explica Jose Carlos Bouso (psicólogo clínico y doctor en Farmacología) en su artículo “Cannabis y Calidad de vida” para Fundación Canna. Por este motivo, y tal como se recomienda desde el Observatorio Español del Cannabis Medicinal en el apartado Recomendaciones, es importante que antes de automedicarse los pacientes consulten con un médico de confianza y se lo comenten a su médico habitual. A día de hoy los cannabinoides podrían ser una buena alternativa en aquellos pacientes en los que el tratamiento convencional no funciona.
Hace mucho tiempo que se investigan los efectos terapéuticos de los cannabinoides, lo que ha llevado al desarrollo de numerosos estudios incluyendo ensayos clínicos u observacionales. Sin embargo, muchos de esos ensayos con pacientes no fueron diseñados correctamente o no se utilizó la metodología de análisis adecuada por lo que no pueden ser tenidos en cuenta para extraer conclusiones definitivas. Por este motivo existen bastantes artículos que hacen meta-análisis de los estudios realizados para recopilar la evidencia existente sobre los efectos terapéuticos de los cannabinoides. En algunos de ellos se ve que los cannabinoides son efectivos, aunque no más que los antieméticos convencionales cuando se aplican dosis muy altas de drogas emetogénicas [5,6].
En el artículo “Cannabis for Medical Use, a Systematic Review and Meta-analyses” se encontraron 23754 artículos que contenían información acerca de pacientes y cannabinoides, de los cuales 79 resultaron no contener información sesgada y cumplir los estándares aleatorizados y científicos. De estos 79, 28 estaban dedicados a náuseas y vómitos debidos a la quimioterapia.
Otros meta-análisis interesantes en cuanto al uso de cannabinoides para evitar náuseas y vómitos:
“Cannabinoids for control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: quantitative systematic review” Martin R. Tramer, Dawn Carrol, Fiona A. Campbell, D. John M. Reynolds, R. Andrew Moore and Henry J McQuay. BMJ, Vol 323:16, 2001.
“Cannabinoids in medicine: a review of their therapeutic potential” Mohamed Ben Amar. Journal of Ethnopharmacology, Vol 105: 1-25, 2006
Un resumen de los efectos de los cannabinoiodes en humanos y en estudios pre-clínicos:
“Cannabinoids as potential treatment for Chemotherapy-Induced nausea and vomiting” Erin M. Rock and Linda A. Parker. Frontiers in Pharmacology, Vol 7: 221, 2016
1. “Involvement of the opioid and cannabinoid systems in pain control: New insights from knockout studies” Xavier Nadal, Carmen La Porta, S. Andreea Bura and Rafael Maldonado; European Journal of Pharmacology, Vol 716: 142-157, 2013
2. “The endocannabinoid system and neuropathic pain” Rafael Maldonado, Josep Baños and David Cabañero; PAIN, Vol 157: 23-32, 2016
3. “Some prospective alternatives for treating pain: the endocannabinoid system and its putative receptors GPR18 and GPR55” Raquel Guerrero Alba Paulino Barragán-Iglesias, Abimael González-Hernández, Eduardo E. Valdez-Moráles, Vinicio Granados-Soto, Miguel Condés-Lara,Martín G. Rodríguez, and Bruno A. Marichal-Cancino; Frontiers in Pharmacology, Vol 9: 1496, 2019
4. “Regulation of nausea and vomiting by cannabinoids and the endocannabinoid system” Keith A. Sharkey, Nissar A. Darmani and Linda A. Parker; Eur. J Pharmacology, Vol 722:134-46, 2014
5. “Endocannabinoid mechanisms influencing nausea”Martin A. Stitcht, Erin M. Rock, Cheryl L. Limebeer and Linda A. Parker; Chapter four, International Review of Neurobiology, Volume 125: 127-62, 2015
6. “Cannabis in cancer care” DI Abrams and Manuel Guzmán; Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol 97(6):575-86, 2015