El cannabis y los cannabinoides ejercen distintos efectos en nuestro cuerpo, tanto a nivel del sistema nervioso central como en los órganos periféricos. Esto es así porque nuestro organismo tiene su propio sistema endocannabinoide, constituido por los receptores cannabinoides (CB1 y CB2, ambos pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteínas G) sus ligandos endógenos (los endocannabinoides, siendo los más importantes la Anandamida y el 2-AG) y las enzimas encargadas de la síntesis y degradación de estos ligandos. El sistema endocannabinoide ejerce su efecto a distintos niveles para mantener la homeostasis del cuerpo humano y está implicado en una amplia variedad de procesos fisiológicos (por ejemplo, la modulación de la liberación de neurotransmisores, la regulación de la percepción del dolor y las funciones cardiovasculares, gastrointestinales y hepáticas, y está implicado también en el control del aprendizaje y la memoria). Para entender bien lo que es y cómo funciona, es especialmente interesante el video de Fundación Canna llamado El Cannabis y el sistema endocannabinoide o la siguiente charla de Manuel Guzmán (catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid) en la asociación Dosemociones “¿Cómo actúa el cannabis en nuestro organismo?”
El receptor CB1 está localizado principalmente en las neuronas y en el sistema nervioso central, mientras que el CB2 está expresado, sobre todo, en las células del sistema inmune, aunque también en algunas células del sistema nervioso central [1, 2, 3]. El sistema endocannabinoide participa en la regulación de la neurotransmisión a distintos niveles incluyendo la modulación en vías donde participan la serotonina, la dopamina, el GABA, la acetilcolina, la histamina, así como las prostaglandinas, los péptidos opioides o la serotonina.
Aunque el dolor es un mecanismo protector y adaptativo, al volverse persistente y patológico produce efectos negativos tanto en la calidad de vida del que lo sufre como en su entorno y, por tanto, es un grave problema médico. Específicamente, el dolor crónico tiene una problemática muy amplia y compleja, que depende no solo del daño en el tejido en el que se haya originado, sino también de cómo ese dolor es sentido y percibido por el paciente, así como de las experiencias emocionales que desencadena.
A día de hoy existen importantes evidencias que sostienen que el sistema endocannabinoide está implicado en la modulación del dolor (crónico y neuropático) y la inflamación [1,2]. Múltiples estímulos periféricos son transmitidos al sistema nervioso central a través de las neuronas aferentes primarias cuyos cuerpos se localizan en la raíz de los ganglios dorsales. Las neuronas aferentes primarias nociceptivas transmiten los estímulos nociceptivos a la espina dorsal, donde sinaptan con neuronas secundarias, que a su vez transmitirán el estímulo a la corteza cerebral, donde será percibido como dolor [3]. En la mayor parte de las localizaciones del sistema nervioso en las que se generan y transmiten los estímulos que producen y modulan el dolor, están presentes los receptores cannabinoides CB1 y CB2. La Anandamida y el 2-AG actúan como mensajeros retrógrados que regulan la liberación de diversos neurotransmisores presinápticos, de modo que el sistema endocannabinoide tiene un papel fundamental en el control inhibitorio del estímulo nociceptivo actuando a nivel periférico (en las terminaciones nociceptivas, inhibe la transmisión nociceptiva), espinal (CB1 Inhibe la liberación de neurotransmisores y la transmisión del dolor; CB2 modula la respuesta inmune, conduciendo a la sensibilización neuronal durante el dolor crónico) y supra espinal (CB1 inhibe la transmisión ascendente nociceptiva modificando el componente emocional del dolor, y activa la vía descendiente inhibitoria mediante la inhibición de la liberación de GABA) [1,2]. La presencia de receptores CB1 y CB2 en el sistema inmune y en los glóbulos blancos, reduciendo la liberación de agentes pronociceptivos [1], explica los efectos inmunomoduladores de los endocannabinoides (efectos inmunodepresores o inmunoestimuladores en función del cannabinoide y de la fisiopatología) [4].
El principal cannabinoide extraído de la planta Cannabis sativa, Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) es el más abundante y el responsable de producir los efectos psicoactivos tan conocidos del cannabis, así como euforia [5]. La estructura del THC le permite unirse a los receptores CB1 y CB2 imitando así los efectos de los endocannabinoides, incluyendo los analgésicos y antiinflamatorios. El siguiente cannabinoide más común extraído de la planta es el cannabidiol (CBD). Se trata de un cannabinoide no psicoactivo cuyo mecanismo de acción no es aún bien conocido, pues no parece unirse con alta afinidad a ninguno de estos receptores. Sin embargo, el CBD tiene propiedades ansiolíticas, antiinflamatorias y la capacidad de “tamponar” los efectos psicoactivos del THC. Así a día de hoy se considera que las formulaciones que contienen proporciones similares de THC y CBD podrían producir un mejor efecto terapéutico y con menores efectos secundarios que la administración únicamente de THC [5]. En cualquier caso, el dolor crónico es la principal razón que citan los pacientes para usar cannabis medicinal, según refleja un estudio reciente llevado a cabo en la universidad de Michigan (Estados Unidos) publicado en la revista Health Affairs.
El sistema endocannabinoide es muy parecido al sistema endógeno opioide tanto desde el punto de vista evolutivo, como de su localización tisular y su capacidad analgésica. El sistema endógeno opioide es conocido por modular las respuestas nociceptivas a nivel tanto periférico como central [1]. A nivel periférico, las células del sistema inmune sintetizan y liberan péptidos opioides durante los procesos de dolor crónico. Esto tiene como consecuencia una disminución de la excitabilidad de los nervios y una reducción de los mediadores inflamatorios. A nivel central regula las vías nociceptivas tanto a nivel espinal (inhibiendo la transmisión nociceptiva mediante la no liberación de moléculas excitatorias implicadas en la transmisión del dolor e impidiendo la implicación de la vía espino-talámica, que es la que transmite el dolor a la zona supraespinal) como supraespinal (inhibiendo la transmisión nociceptiva a la vía ascendente que inerva el tálamo, que tiene proyecciones talámicas al cortex, y la percepción emocional del dolor) [1]. El sistema opioide endógeno también es importante en la modulación de las vías descendentes inhibitorias del dolor [1].
Así, algunos de los fármacos que se utilizan para aliviar el dolor, las drogas opioides, actúan sobre los receptores a los que se unen los opioides endógenos. En todo caso, aunque el uso de opioides está ampliamente extendido para el tratamiento del dolor, estos fármacos pueden generar adicción y tienen numerosos efectos secundarios tales como el estreñimiento y la pérdida de peso, y además en muchos casos no consiguen eliminar el dolor. Por eso, el hecho de que exista una similitud de la acción entre los sistemas opioide y cannabinoide endógeno podría facilitar el desarrollar nuevos tratamientos para paliar el dolor basados en el uso combinado de opiodes y cannabinoides, sobre todo para aquellos casos que son difíciles de tratar. El uso de cannabinoides en personas que sufren dolor crónico frecuentemente permite disminuir las dosis de opiáceos que se administran estos pacientes lo que conlleva no solo un mejor manejo del dolor, sino también una disminución de los efectos secundarios que experimentan estos pacientes y con ello una mejora en su calidad de vida [6].
En cualquier caso, dada la complejidad del dolor, el tratamiento con cannabinoides (igual que ocurre con otros medicamentos con efecto analgésico) no va a tener la misma eficacia en todas las personas que lo utilicen. Sin embargo, en las personas en las que funciona lo hace muy bien y ayuda de manera importante a la mejora de la calidad de vida, tal y como explica Jose Carlos Bouso (psicólogo clínico y doctor en Farmacología) en su artículo “Cannabis y Calidad de vida” para Fundación Canna. Por este motivo, y tal como se recomienda desde el Observatorio Español del Cannabis Medicinal en el apartado Recomendaciones, es importante que antes de automedicarse los pacientes consulten con un médico de confianza y se lo comenten a su médico habitual. A día de hoy los cannabinoides podrían ser una buena alternativa en aquellos pacientes en los que el tratamiento convencional no funciona.
Hace mucho tiempo que se investigan los efectos terapéuticos de los cannabinoides, lo que ha llevado al desarrollo de numerosos estudios incluyendo ensayos clínicos u observacionales. Desafortunadamente, la mayor parte de esos ensayos con pacientes no fueron diseñados correctamente o no se utilizó la metodología de análisis adecuada por lo que no pueden ser tenidos en cuenta para extraer conclusiones definitivas. Así, un estudio reciente (“Cannabis for Medical Use, a Systematic Review and Meta-analyses” Whiting, P.F.; Wolff, R.F. et al. JAMA, 2015) llevó a cabo un trabajo de cribado de estos ensayos. El estudio encontró 23754 artículos que contenían información acerca de pacientes y cannabinoides de los que desecharon 23249 por contener información sesgada, pobre o poco científica. De los 505 artículos que quedaron, 79 resultaron cumplir los estándares aleatorizados y científicos. De esas 79 publicaciones 28 estaban dedicadas al dolor. El análisis de esos estudios permitió concluir que existía una evidencia moderada de que el tratamiento con cannabinoides era mejor que el placebo en el tratamiento del dolor. El trabajo indicaba que harían falta estudios aleatorizados que comparen el efecto de los cannabinoides con el de la medicación que se emplea actualmente para el tratamiento del dolor.
Otros artículos que pueden resultar interesantes en relación con la utilización de cannabinoides en pacientes con dolor podrían ser los siguientes:
“Medical Marijuana for Treatment of Chronic Pain and other Medical and Psychiatric Problems”
Kevin P. Hill, MD. MHS, JAMA, 2015
“The effectiveness of Cannabinoids in the Management of Chronic Nonmalignant Neuropathic Pain: A systematic Review”
Boychuk, D.G.; Goddard, G. et al.
J Oral Facial Pain Headache, 2015
Este otro artículo, resume la implicación del sistema endocannabinoide en la regulación del dolor y recopila los resultados de ensayos pre-clínicos (llevados a cabo en animales de laboratorio) y clínicos.
“The endocannabinoid system and neuropathic pain”
Maldonado, R.; Baños, J.E.; Cabañero, D. PAIN 2016
Este otro revisa la investigación básica (estudios pre-clínicos) así como la práctica clínica de la utilización de cannabinoides en cada uno de los cuatro tipos de dolor:
“Chronic Pain and Cannabinoids. Great expectations or a Christmas carol”
D.Pascual, E.M. Sáchez-Robles. M.M. García, C. Goicoechea
Biochemical Pharmacology, 2018
Es importante destacar queLa Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos (NAS, por sus siglas en inglés) ha hecho público un informe en relación al cannabis medicinal titulado “The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research” (2017) (Los efectos del cannabis y los cannabinoides en la salud: el estado actual de la evidencia y recomendaciones para la investigación). Ekaitz Agirregoitia Marcos (doctor en Biología y profesor del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Odontología de la UPV/EHU) resume en su artículo “Cannabis y Salud: el informe de la Academia de las Ciencias de EE.UU” para Fundación Canna cómo se llevó a cabo el informe, por quién y las conclusiones y consideraciones que recoge.
“Involvement of the opioid and cannabinoid systems in pain control: New insights from knockout studies” Xavier Nadal et al. European Journal of Pharmacology, 2013
“The endocannabinoid system and neuropathic pain”Rafael Maldonado et al.; PAIN, 2016
“Some prospective alternatives for treating pain: the endocannabinoid system and its putative receptors GPR18 and GPR55”Raquel Guerrero Alba et al.; Frontiers in Pharmacology, 2019
“Chronic pain and cannabinoids. Great expectations or a Christmas carol”D. Pascual, et al.; Biochemical Pharmacology, 2018
“Medical marijuana for treatment of Chronic pain and other medical and psychiatric problems” Kevin P. Hill; JAMA, 2015
“Cannabis for the management of cancer symptoms: THC version 2.0?”Manuel Guzmán; Cannabis and Cannabinoid Research, 2018